影片巧妙地借用“周处除三害”的典故，讲述了一个关于人性善恶的故事。阮经天饰演的通缉犯陈桂林因担心死后无人知晓，决定效仿古代“周处”，去除掉通缉榜上的前两名罪犯，重新寻找人生价值。
这一过程中，陈桂林与20年前的黑帮老大（袁富华饰）以及神秘“尊者”（陈以文饰）分别展开强强对决，三大影帝互飙演技，全员狠人的演技获好评。
周处除三害，浪子可回头。周处除三害，出自《世说新语》，三害指的是山中虎、水底蛟以及自己。周处在杀虎除蛟之后，自身也幡然醒悟，浪子回头。这句话也是喻指，如果一个人能除去自身心中孽障，就有可能从曾经颓废的状态重新振作起来，回归正途。
电影《周处除三害》讲述的是阮经天饰演的杀手陈桂林的故事。陈桂林身患肺癌晚期，去自首时却发现自己仅排在警方通缉榜第三名，于是他决定干掉排在他前面的两个通缉犯，用这种方式证明自己的价值。
这个故事是一个关于“救赎”的故事，有着许多精妙的情节转折和高明的角色塑造，兼顾周全了各类罪恶，即恪守了传统普世的是非观念，又混进了灰色晦暗的以暴制暴，最后停在了悲喜交加的最富戏剧性的终点。